Η Novartis αιτείται άδεια κυκλοφορίας για το CTL019 (tisagenlecleucel) για ασθενείς με λευχαιμία ή λέμφωμα

Η Novartis βρίσκεται στην πρώτη γραμμή της ερευνητικής ανοσοκυτταρικής θεραπείας ως η πρώτη φαρμακευτική εταιρεία που ξεκίνησε τις δοκιμές με CAR-T θεραπεία και έχει επενδύσει εκτενώς στην έρευνα για τη θεραπεία CAR-T, συνεργαζόμενη με πρωτοπόρους σε αυτόν τον τομέα. Το tisagenlecleucel, η πρώτη εγκεκριμένη CAR-T κυτταρική θεραπεία , αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο αυτής της στρατηγικής. Ενεργά προγράμματα έρευνας, τα οποία στοχεύουν σε άλλες αιματολογικές κακοήθειες και συμπαγείς όγκους, βρίσκονται σε εξέλιξη και περιλαμβάνουν προσπάθειες που εστιάζουν στη θεραπεία CAR-T επόμενης γενιάς, που αφορά σε απλουστευμένα σχήματα παραγωγής και γονιδιακά επεξεργασμένα κύτταρα (gene edited cells).

Η Novartis φθάνει σε ακόμη ένα κανονιστικό ορόσημο για το CTL019 (tisagenlecleucel) με την υποβολή της Αίτησης Άδειας Κυκλοφορίας προς τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων για παιδιά, νεαρούς ενήλικες με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Β Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (r/r B-cell ALL) και για ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο από B μεγάλα κύτταρα λέμφωμα (r/r DLBCL)

Η Novartis ανακοίνωσε ότι η εταιρεία υπέβαλε Αίτηση Άδειας Κυκλοφορίας (ΜΑΑ) προς τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) για το CTL019 (tisagenlecleucel) για δύο ενδείξεις. Η αίτηση αφορά στη θεραπεία παιδιών και νεαρών ενηλίκων με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Β Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (r/r B-cell ALL) και ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο από Β μεγάλα κύτταρα λέμφωμα (r/r DLBCL) που δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT). Το CTL019 είναι μια καινοτόμος ανοσοκυτταρική θεραπεία η οποία χορηγείται εφάπαξ και χρησιμοποιεί τα ίδια τα Τ κύτταρα του ασθενούς προκειμένου να καταπολεμήσει τον καρκίνο.

«Από τότε που λάβαμε την ιστορική έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για το tisagenlecleucel, προηγουμένως γνωστό ως CTL019, έχουμε προωθήσει, κατασκευάσει και προμηθεύσει αυτή την ιδιαίτερα εξατομικευμένη ανοσοκυτταρική θεραπεία σε εμπορικό πλαίσιο και η υποβολή αίτησης προς τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) αποτελεί ένα σημαντικό βήμα προς την επίτευξη του στόχου μας να το παράσχουμε σε περισσότερους ασθενείς με καρκίνο σε κρίσιμο στάδιο, σε όλο τον κόσμο», αναφέρει ο Vas Narasimhan, παγκοσμίως Επικεφαλής του Τμήματος Ανάπτυξης Φαρμάκων και Ιατρικού τμήματος, Novartis. «Προσβλέπουμε στη συνεργασία με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων, προκειμένου να διαθέσουμε το CTL019 σε παιδιά και ενήλικες που μπορούν να ωφεληθούν από αυτή την καινοτόμο θεραπεία».

Έχει υπάρξει μεγάλη ανάγκη για καινοτόμες θεραπείες για την αντιμετώπιση παιδιατρικών και νεαρών ενήλικων ασθενών με r/r B-cell ALL και ενήλικων ασθενών με r/r DLBCL, οι οποίοι έχουν λίγες επιλογές και ιστορικά φτωχή έκβαση. Το DLBCL είναι ο συνηθέστερος υπο-τύπος Μη Hodgkin Λεμφώματος (NHL), καθώς αντιστοιχεί σε ποσοστό 40% όλων των περιστατικών Μη Hodgkin Λεμφώματος σε όλο τον κόσμο. Εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, το r/r DLBCL συνοδεύεται από προσδόκιμο ζωής τριών έως τεσσάρων μηνών. Στην Ευρώπη, η Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία αντιπροσωπεύει ποσοστό κατά προσέγγιση 80% των περιστατικών λευχαιμίας σε παιδιά3. Ποσοστό μικρότερο από το 10% των ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία επιβιώνουν πέντε χρόνια.

«Όταν το tisagenlecleucel έγινε πραγματικότητα για ορισμένους ασθενείς και τις οικογένειές τους στις ΗΠΑ, έπειτα από την έγκριση φέτος από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία, πιστεύω ότι άλλαξε για πάντα τον καρκίνου και της αντιμετώπισής του», είπε ο κύριος ερευνητής της μελέτης, Stephen J. Schuster, MD, Καθηγητής της Έδρας Robert and Margarita Louis-Dreyfus για την Κλινική Φροντίδα και Έρευνα της Χρόνιας Λεμφοκυτταρικής Λευχαιμίας και του Λεμφώματος, στην Ιατρική Σχολή Perelman του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια και διευθυντής του Προγράμματος Λεμφώματος στο Ογκολογικό Κέντρο Abramson. «Τα δεδομένα δείχνουν ότι πρόκειται περί επαναστατικής ανοσοκυτταρικής θεραπείας που έχει τη δυνατότητα να μεταβάλει την έκβαση σε ασθενείς που έχουν περιορισμένες επιλογές. Η υποβολή της αίτησης μας φέρνει πιο κοντά στην επίτευξη αυτής της δυνατότητας για περισσότερους ασθενείς με θανατηφόρους αιματολογικούς καρκίνους».

Το CTL019 είναι μια καινοτόμος ανοσοκυτταρική θεραπεία και πρόκειται για εφάπαξ θεραπεία. Το CTL019 χρησιμοποιεί την περιοχή συνδιέγερσης 4-1BB στον χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα του για να ενισχύσει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την ανθεκτικότητα. Το 2012, η Novartis και το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια (Penn) σύναψαν μια διεθνή συνεργασία για την περαιτέρω έρευνα, ανάπτυξη και κυκλοφορία των CAR-T κυτταρικών θεραπειών, συμπεριλαμβανομένου και του CTL019, για την ερευνητική θεραπεία των καρκίνων.

«Για τους ασθενείς στην Ε.Ε. που ζουν με τέτοιου είδους επιθετικές μορφές αιματολογικού καρκίνου, έχουμε πολύ περιορισμένες επιλογές προκειμένου να βελτιώσουμε τις πιθανότητες μιας διατηρούμενης ύφεσης έπειτα από υποτροπή της νόσου τους ή έπειτα από ανάπτυξη ανθεκτικότητας στην αρχική θεραπεία», ανέφερε ο καθηγητής Gilles Salles, MD, PhD, Επικεφαλής του Τμήματος Αιματολογίας, Hospices Civils de Lyon, Λυών, Γαλλία. «Τα δεδομένα για το tisagenlecleucel παρέχουν μια αισιόδοξη άποψη ως προς τις δυνατότητές μας να επιτυγχάνουμε αποκρίσεις διαρκείας σε δύο διακριτούς και δύσκολους στην αντιμετώπιση πληθυσμούς ασθενών, βοηθώντας κατ’ αυτόν τον τρόπο στην αντιμετώπιση μιας απόλυτης ανάγκης των ασθενών που παρέμενε ακάλυπτη».

Η υποβολή αίτησης άδειας κυκλοφορίας (MAA) βασίζεται στις διεθνείς, πολυκεντρικές, Φάσης ΙΙ δοκιμές με χορηγό τη Novartis, ELIANA και JULIET, οι οποίες διεξήχθησαν σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια. Η μελέτη ELIANA είναι η πρώτη παιδιατρική, διεθνής εγκριτική μελέτη κυτταρικής θεραπείας με CAR-T κύτταρα (Τ λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα), που εξετάζει ασθενείς σε 25 κέντρα στις Ηνωμένες Πολιτείες, τον Καναδά, την Αυστραλία, την Ιαπωνία και την Ε.Ε., όπου περιλαμβάνονται η Αυστρία, το Βέλγιο, η Γαλλία, η Γερμανία, η Ιταλία, η Νορβηγία και η Ισπανία.

Η JULIET είναι η πρώτη πολυκεντρική, διεθνής εγκριτική μελέτη για το CTL019 σε ενήλικες ασθενείς με r/r DLBCL. Η JULIET είναι η μεγαλύτερη μελέτη που εξετάζει μια CAR-T θεραπεία αποκλειστικά στο DLBCL, εντάσσοντας ασθενείς από 27 ερευνητικά κέντρα σε 10 χώρες, δηλαδή στις ΗΠΑ, τον Καναδά, την Αυστραλία, την Ιαπωνία και την Ευρώπη, όπου περιλαμβάνονται η Αυστρία, η Γαλλία, η Γερμανία, η Ιταλία, η Νορβηγία και η Ολλανδία. Δεδομένα από την πρωτογενή ανάλυση έξι μηνών από την JULIET θα παρουσιαστούν στο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (ASH) τον Δεκέμβριο του 2017.

Η Novartis σχεδιάζει την υποβολή επιπλέον ρυθμιστικών καταθέσεων για το CTL019 σε παιδιατρικούς ασθενείς και σε νεαρούς ενήλικες ασθενείς με r/r B-cell ALL και σε ενήλικες ασθενείς με r/r DLBCL εκτός των ΗΠΑ και της Ε.Ε. το 2018.

Σχετικά με την CAR-T θεραπεία
Η θεραπεία με CAR-T είναι διαφορετική από τις συνήθεις θεραπείες με μικρά μόρια ή βιολογικές θεραπείες, επειδή παράγεται για κάθε μεμονωμένο ασθενή με χρήση των ίδιων του των κυττάρων. Κατά τη διαδικασία της θεραπείας, αφαιρούνται Τ λεμφοκύτταρα από το αίμα του ασθενούς και προγραμματίζονται εκ νέου στο εργαστήριο για να δημιουργήσουν Τ κύτταρα που έχουν γενετικά κωδικοποιηθεί να αναγνωρίζουν και να καταπολεμούν τα καρκινικά κύτταρα του ασθενούς και άλλα Β κύτταρα που εκφράζουν ένα συγκεκριμένο αντιγόνο.

Σχετικά με την παραγωγή CTL019
Το CTL019 παράγεται για κάθε μεμονωμένο ασθενή με χρήση των ίδιων του των κυττάρων στις εγκαταστάσεις της Novartis στο Morris Plains του New Jersey. Η Novartis έχει σχεδιάσει μια αξιόπιστη και ολοκληρωμένη πλατφόρμα αλυσίδας παραγωγής και διάθεσης, η οποία παρέχει τη δυνατότητα για μια εξατομικευμένη προσέγγιση της θεραπείας σε παγκόσμια κλίμακα. Η διαδικασία περιλαμβάνει την κρυοσυντήρηση των κυττάρων που έχουν ληφθεί από τον ασθενή (μέσω της διαδικασίας λευκαφαίρεσης), γεγονός που δίνει στους θεράποντες ιατρούς και στα κέντρα την ευελιξία να ξεκινούν τη θεραπεία με το CTL019, με βάση την εξατομικευμένη κατάσταση του ασθενούς. Βάσει της εμπειρίας της εταιρείας, η οποία έχει παραγάγει CAR-T κύτταρα για περισσότερους από 250 ασθενείς από 11 χώρες για διάφορες ενδείξεις σε κλινικές δοκιμές, έχει αποδειχθεί ότι αυτό είναι ένα προϊόν που μπορεί να αναπαραχθεί. Η Novartis εξακολουθεί να εξελίσσει την εμπειρία της στην CAR-T παραγωγή και προβαίνει σε επενδύσεις για τη στήριξη της αναμενόμενης ζήτησης, προκειμένου να καλύπτονται οι ανάγκες των ασθενών.

Η Novartis έχει επίσης αναπτύξει επιτυχώς τη διαδικασία παραγωγής CTL019 στο Ινστιτούτο Fraunhofer για κυτταρική θεραπεία και ανοσολογία (Fraunhofer-Institut für Zelltherapie and Immunologie) στη Λειψία της Γερμανίας, που σήμερα υποστηρίζει την παραγωγή CTL019 για τις παγκόσμιες κλινικές δοκιμές.