Κυστική ίνωση: Σημαντικές εξελίξεις στη θεραπεία με την έγκριση του πρώτου φαρμάκου για βρέφη

Ελπίδες για καλύτερη αντιμετώπιση της κυστικής ίνωσης δίνουν η έγκριση του πρώτου φαρμάκου για βρέφη, καθώς και τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα από τη κλινική δοκιμή τριπλού συνδυασμού φαρμάκων.

Οι τριπλοί συνδυασμοί φαρμάκων θεωρούνται πολύ σημαντικοί για την αντιμετώπιση της κυστικής ίνωσης, διότι μπορούν να καλύψουν πολύ μεγάλο ποσοστό μεταλλάξεων τις οποίες φέρει έως και το 90% των πασχόντων από τη νόσο!
Η κυστική ίνωση είναι η πιο συχνή κληρονομική νόσος της λευκής φυλής. Υπολογίζεται ότι προσβάλλει περίπου 75.000 ανθρώπους στη Βόρειο Αμερική, την Ευρώπη και την Αυστραλία. Στην χώρα μας υπολογίζεται ότι πάσχουν περίπου 700 άτομα, ενώ κάθε εβδομάδα γεννιέται ένα παιδί που πάσχει από αυτή.
Η κυστική ίνωση προκαλείται από μετάλλαξη του γονιδίου CFTR που κωδικοποιεί την ομώνυμη πρωτεΐνη. Η πρωτεΐνη αυτή ρυθμίζει την παραγωγή ορισμένων συστατικών των εκκρίσεων του σώματος (π.χ. πεπτικά υγρά, βλέννα).
Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο αυτό έχουν ως συνέπεια να παράγονται και να συσσωρεύονται στους πνεύμονες και σε άλλα όργανα (π.χ. πάγκρεας, ήπαρ, έντερο) παχύρρευστες και αφυδατωμένες εκκρίσεις. Με το πέρασμα του χρόνου, τα όργανα υφίστανται βλάβες και οδηγούνται στην ανεπάρκεια.
Έως σήμερα έχουν εντοπιστεί σχεδόν 2.000 μεταλλάξεις του γονιδίου CFTR, η πιο συχνή από τις οποίες είναι η F508del.
Το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε για τα βρέφη ηλικίας 12-24 μηνών λέγεται ivacaftor.
Το φάρμακο αυτό το οποίο είναι το πρώτο φάρμακο που ανακαλύφθηκε και χτυπάει την ασθένεια στη ρίζα της, έως πρότινος ήταν εγκεκριμένο για ασθενείς ηλικίας άνω των 2 ετών και ήδη χορηγείται εδώ και πέντε περίπου χρόνια σε ασθενείς στη χώρα μας. Ωστόσο η χορήγησή του στην βρεφική ηλικία εγκρίθηκε στις 29 Νοεμβρίου και εκτιμάται ότι μπορεί να βελτιώσει μακροπρόθεσμα την πορεία της νόσου.
Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή το ενέκρινε για χορήγηση σε βρέφη τα οποία φέρουν μία από εννέα μεταλλάξεις του γονιδίου CFTR. Οι μεταλλάξεις είναι οι G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N or S549R.
Ο τριπλός συνδυασμός
Σε μία ακόμα πιο συναρπαστική εξέλιξη, δύο νέες μελέτες έδειξαν ότι ο συνδυασμός του ivacaftor με δύο άλλα φάρμακα μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την αναπνευστική λειτουργία σε κάποιους ασθενείς με κυστική ίνωση, οι οποίοι έχουν κληρονομήσει την μετάλλαξη F508del από τον ένα γονιό τους.
Ο τριπλός συνδυασμός περιέχει το ivacaftor μαζί με το ερευνητικό φάρμακο VX-659 που αποτελεί διορθωτή νέας γενιάς και ένα άλλο εγκεκριμένο, το tezacaftor.
Όπως ανακοίνωσε η παρασκευάστρια εταιρεία των φαρμάκων, στις μελέτες ο τριπλός συνδυασμός δοκιμάστηκε σε πάσχοντες από κυστική ίνωση, ηλικίας 12 ετών και πάνω. Άλλοι από αυτούς ήσαν ομόζυγοι (είχαν κληρονομήσει την μετάλλαξη F508del και από τους δύο γονείς) και άλλοι ετερόζυγοι (είχαν κληρονομήσει τη μετάλλαξη F508del από τον ένα γονιό, ενώ από τον άλλο είχαν κληρονομήσει μία διαφορετική μετάλλαξη μειωμένης λειτουργικότητας).
Η πρώτη μελέτη
Η πρώτη έρευνα πραγματοποιήθηκε σε 385 ετερόζυγους ασθενείς και παρατηρήθηκε ότι μέσα σε τέσσερις εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας, οι ετερόζυγοι ασθενείς που είχαν λάβει τον τριπλό συνδυασμό είχαν μέση βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας τους 14%, σε σύγκριση με όσους είχαν λάβει τριπλό συνδυασμό που αποτελείτο από τα δύο εγκεκριμένα φάρμακα και ένα εικονικό (ανενεργός ουσία).
Η αναπνευστική λειτουργία των ασθενών μετρήθηκε ως ποσοστό επί του εκπνεόμενου αέρα σε ένα δευτερόλεπτο (ppFEV1) και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο τριπλός συνδυασμός ήταν γενικώς καλά ανεκτός, όπως επιβεβαίωσε η αξιολόγηση των ασθενών όταν έφθασαν στις 12 εβδομάδες θεραπείας όταν συμπλήρωσαν τις πρώτες 24 εβδομάδες.
Η μελέτη συνεχίζεται, αλλά η αξιολόγηση της αναπνευστικής λειτουργίας κατά την 4η εβδομάδα λήψης του φαρμάκου ήταν πρωταρχικός στόχος (ή πρωτεύον καταληκτικό σημείο, όπως αποκαλείται στην ιατρική έρευνα).
Δεύτερη μελέτη
Στη δεύτερη μελέτη, η οποία ήταν ξεχωριστή, η λήψη του ίδιου συνδυασμού από ομόζυγους ασθενείς που φέρουν δύο μεταλλάξεις F508del, οδήγησε σε μέση βελτίωση της ppFEV1 κατά 10% μέσα σε τέσσερις εβδομάδες, έναντι της λήψης ενός συνδυασμού που περιείχε εικονικό φάρμακο αντί για το VX-659.
Και πάλι, η μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας την 4η εβδομάδα ήταν πρωταρχικός στόχος της μελέτης.
Σε αυτή τη δεύτερη έρευνα συμμετείχαν 111 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν αρχικά τα δύο εγκεκριμένα φάρμακα μόνα τους για τέσσερις εβδομάδες και ύστερα τα πήραν είτε μαζί με το VX-659 είτε μαζί με το εικονικό φάρμακο.
Και πάλι, ο τριπλός συνδυασμός με το VX-659 ήταν καλά ανεκτός από τους ασθενείς.
Τα νέα ευρήματα ενισχύουν το ενδεχόμενο να υποβληθεί αίτημα έγκρισης του συνδυασμού από τις ρυθμιστικές Αρχές, κάποια στιγμή μέσα στο 2019.
Και άλλος συνδυασμός
Το πρώτο τετράμηνο του 2019, εξάλλου, αναμένεται να δημοσιευθούν τα αποτελέσματα δύο άλλων μελετών, στις οποίες δοκιμάζεται ένας άλλος τριπλός συνδυασμός φαρμάκων.
Ο συνδυασμός αυτός περιέχει το ερευνητικό μόριο VX-445 μαζί με τα tezacaftor και ivacaftor.
Οι δύο μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη και οι ασθενείς που συμμετέχουν σε αυτές είναι επίσης ομόζυγοι ή ετερόζυγοι της μετάλλαξης F508del με κάποια μετάλλαξη μειωμένης λειτουργικότητας.
Τα αποτελέσματα όλων των παραπάνω μελετών θα αξιολογηθούν για να επιλεγεί ο καλύτερος συνδυασμός, για τον οποίο υπολογίζεται ότι θα υποβληθεί αίτημα έγκρισης στην Ευρώπη προς τα τέλη του 2019.