Το brolucizuma ης Novartis αποδεικνύει τρίμηνη αξιοπιστία για την νεοαγγειακή ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας

Η νεοαγγειακή ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (νΗΕΩ ή υγρής μορφής ΗΕΩ)
 αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες απώλειας της όρασης και παντελούς τύφλωσης σε ανθρώπους ηλικίας άνω των 65 ετών στη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη, την Αυστραλία και την Ασία, ενώ, σύμφωνα με εκτιμήσεις, προσβάλλει 20 έως 25 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Η νΗΕΩ εμφανίζεται όταν μη φυσιολογικά αιμοφόρα αγγεία σχηματίζονται κάτω από την ωχρά κηλίδα, την περιοχή του αμφιβληστροειδούς που είναι υπεύθυνη για την οξεία, κεντρική όραση. Αυτά τα αιμοφόρα αγγεία είναι εύθραυστα και διαρρέουν από αυτά υγρό, με αποτέλεσμα τη διατάραξη της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής του αμφιβληστροειδούς και, τελικά, την πρόκληση βλάβης.

Τα πρώιμα συμπτώματα της νΗΕΩ περιλαμβάνουν στρέβλωση της όρασης ή μεταμορφοψία και δυσκολίες στο να βλέπει κάποιος τα αντικείμενα καθαρά. Η έγκαιρη διάγνωση και παρέμβαση είναι ζωτικής σημασίας. Καθώς εξελίσσεται η νόσος, αυξάνεται η βλάβη στα κύτταρα, μειώνοντας περαιτέρω την ποιότητα της όρασης. Αυτή η εξέλιξη μπορεί να οδηγήσει σε πλήρη απώλεια της κεντρικής όρασης, καθιστώντας τον ασθενή μη ικανό να διαβάσει, να οδηγήσει ή να αναγνωρίσει οικεία πρόσωπα. Χωρίς θεραπεία, η όραση μπορεί να επιδεινωθεί γρήγορα.

Η Novartis ανακοίνωσε νέα θετικά δεδομένα για το brolucizumab (RTH258) στην νεοαγγειακή ηλικιακή εκφύλιση της ωχράςκηλίδας (νΗΕΩ) από μια προκαθορισμένη δευτερεύουσα ανάλυση των δοκιμών Φάσης ΙΙΙ HAWK και HARRIER. Τα ευρήματα έδειξαν ότι οι ασθενείς που αξιολογήθηκαν ως κατάλληλοι για συχνότητα θεραπείας 12 εβδομάδων κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου των 12 εβδομάδων έπειτα από την θεραπεία εφόδου θα μπορούσαν να παραμείνουν αξιόπιστα σε αυτό το τριμηνιαίο διάστημα, έως την εβδομάδα 48΄. Αυτή είναι η πρώτη φορά που ένα υψηλό επίπεδο αξιοπιστίας έχει αποδειχθεί προοπτικά για ένα προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο διαστήματος χορήγησης 12 εβδομάδων με θεραπεία αναστολής του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) σε δοκιμές Φάσης III. Αυτά τα πρόσθετα δεδομένα παρουσιάστηκαν στο Ετήσιο Συνέδριο για το 2018 της Ένωσης για την Έρευνα στην Όραση και την Οφθαλμολογία (Association for Research in Visionand Ophthalmology, ARVO), σε συνέχεια των δεδομένων που παρουσιάστηκαν τον Νοέμβριο του 2017 στην Αμερικανική Ακαδημία Οφθαλμολογίας.



Τα νέα δεδομένα έδειξαν ότι οι ασθενείς του brolucizumab των 6 mg που ήταν κατάλληλοι για τα διαστήματα θεραπείας 12 εβδομάδων κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου 12 εβδομάδων μετά τη φάση εφόδου είχαν 87% (HAWK) και 83% (HARRIER) πιθανότητα να παραμείνουν σε αυτό το τριμηνιαίο διάστημα θεραπείας έως την εβδομάδα 48. Η δυνατότητα αξιόπιστης αξιολόγησης της πιθανότητας να παραμείνουν οι ασθενείς σε τριμηνιαία δοσολογία θα μπορούσε να βοηθήσει τους γιατρούς και τους ασθενείς να διαχειριστούν, να εξατομικεύσουν και να βελτιστοποιήσουν καλύτερα τα θεραπευτικά πλάνα.

«Η ικανότητα γρήγορου προσδιορισμού των ασθενών που μπορούν να παραμείνουν σε ένα διάστημα 12 εβδομάδων έχει τις προοπτικές να απλοποιήσει τα θεραπευτικά πλάνα για τους ασθενείς με νΗΕΩ», δήλωσε ο Glenn J. Jaffe, M.D., Chief of Retinal Ophthalmology, Duke University, και συγγραφέας της παρουσίασης. «Αυτά τα αξιόπιστα δεδομένα μπορεί να δίνουν στους γιατρούς τη σιγουριά ότι όταν η δοσολογία 12 εβδομάδων με το brolucizumab είναι αρχικά επιτυχής, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα ο ασθενής να παραμείνει σε αυτό το διάστημα κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους της θεραπείας».

«Οι HAWK και HARRIER επέδειξαν προηγουμένως μη κατωτερότητα στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της οπτικής οξύτητας και ανωτερότητα σε διάφορα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που αξιολογούν τις βασικές ανατομικές εκβάσεις έναντι της αφλιμπερσέπτης, με την πλειονότητα των ασθενών του brolucizumab να παραμένουν στο διάστημα χορήγησης κάθε 12 εβδομάδες μετά τη φάση εφόδου έως και την εβδομάδα 48», δήλωσε ο DirkSauer, Development Unit Head, Novartis Ophthalmology. «Εδώ δείχνουμε ότι η πρώιμη επιτυχία με το brolucizumab προβλέπει σε μεγάλο βαθμό την ικανότητα αυτών των ασθενών να παραμείνουν επιτυχώς σε αυτό το διάστημα θεραπείας 12 εβδομάδων2 έως την εβδομάδα 48. Ανυπομονούμε να συνεχίσουμε την εξέλιξη του brolucizumab μέσω ρυθμιστικών εγκρίσεων ως μιας υποσχόμενηςνέας επιλογής για τη θεραπεία της νΗΕΩ, η οποία είναι κύρια αιτία τυφλότητας».



Η ασφάλεια του brolucizumab ήταν συγκρίσιμη με εκείνη της αφλιμπερσέπτης, με τη συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβάντων να είναι ισορροπημένη σε όλες τις ομάδες θεραπείας και στις δύο μελέτες. Τα συνηθέστερα οφθαλμικά ανεπιθύμητα συμβάντα (πάνω από 5% των ασθενών σε οποιοδήποτε θεραπευτικό σκέλος) ήταν μειωμένη οπτική οξύτητα, αιμορραγία του επιπεφυκότος, εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος και οφθαλμικό άλγος. Τα συνηθέστερα μη οφθαλμικά ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν αυτά που αναφέρονται συνήθως σε έναν πληθυσμό με νΗΕΩ· δεν παρατηρήθηκαν αξιοσημείωτες διαφορές μεταξύ των σκελών.

Σχετικά με το brolucizumab (RTH258)

Το brolucizumab (RTH258) είναι ένα ανθρωποποιημένο τμήμα αντισώματος μονής αλυσίδας (scFv) και το πλέον κλινικά προηγμένο, ανθρωποποιημένο τμήμα αντισώματος μονής αλυσίδας που φτάνει σε αυτό το στάδιο ανάπτυξης. Τα τμήματα αντισώματος μονής αλυσίδας έχουν μεγάλη ζήτηση στην ανάπτυξη φαρμάκων λόγω του μικρού τους μεγέθους, της καλύτερης διείσδυσης στον ιστό, της ταχείας κάθαρσης από τη συστημική κυκλοφορία και των χαρακτηριστικών χορήγησης του φαρμάκου.

Η αποκλειστική καινοτόμος αρχιτεκτονική έχει ως αποτέλεσμα ένα μικρό μόριο (26 kDa) με αποτελεσματική αναστολή και υψηλή συγγένεια σε όλες τις ισομορφές του VEGF-A. Στις προκλινικές μελέτες, το brolucizumab ανέστειλε την ενεργοποίηση των υποδοχέων του VEGF μέσω της πρόληψης της αλληλεπίδρασης μεταξύ προσδετών και υποδοχέων. Η αυξημένη σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού του VEGF συσχετίζεται με παθολογική οφθαλμική αγγειογένεση και οίδηµα του αμφιβληστροειδούς. Έχει αποδειχθεί ότι η αναστολή του μονοπατιού του VEGF αναστέλλει την ανάπτυξη νεοαγγειακών αλλοιώσεων, προκαλεί αποδρομή του οιδήματος του αμφιβληστροειδούς και βελτιώνει την όραση στους ασθενείς με χοριοαμφιβληστροειδικές αγγειακές παθήσεις.

Σχετικά με τον σχεδιασμό των μελετών HAWK και HARRIER

Με περισσότερους από 1.800 ασθενείς σε 400 κέντρα παγκοσμίως, οι HAWK (NCT02307682) και HARRIER (NCT02434328) είναι οι πρώτες και οι μόνες παγκόσμιες δοκιμές άμεσης σύγκρισης σε ασθενείς με επέδειξαν προοπτικά αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 48 με τη χρήση ενός καινοτόμου σχήματος q12w/q8w, με την πλειονότητα των ασθενών να βρίσκεται σε q12w αμέσως μετά τη φάση εφόδου. Και οι δύο είναι προοπτικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες διάρκειας 96 εβδομάδων, και αποτελούν μέρος της κλινικής ανάπτυξης Φάσης III του brolucizumab.



Οι μελέτες σχεδιάστηκαν για να συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια ενδοϋαλοειδικών ενέσεων του brolucizumab των 6 mg και των 3 mg(HAWK μόνο) έναντι της αφλιμπερσέπτης των 2 mg σε ασθενείς με νΗΕΩ. Και στις δύο δοκιμές, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε στο brolucizumab είτε στην αφλιμπερσέπτη. Αμέσως μετά την τρίμηνη φάση εφόδου, οι ασθενείς στα σκέλη του brolucizumab τέθηκαν σε διάστημα χορήγησης q12w με την επιλογή προσαρμογής σε διάστημα χορήγησης q8w βάσει τυφλών αξιολογήσεων ενεργότητας της νόσου σε καθορισμένες επισκέψεις. Η αφλιμπερσέπτηχορηγήθηκε δις μηνιαίως σύμφωνα με την επισήμανσή της.



Το brolucizumab πέτυχε τον πρωτεύοντα στόχο αποτελεσματικότητας της μη κατωτερότητας έναντι της αφλιμπερσέπτης στη μέση μεταβολή της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) από την έναρξη έως την εβδομάδα 48, με υψηλή στατιστική σημαντικότητα2. Επιπλέον, το brolucizumab επέδειξε ανωτερότητα σε τρία δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που θεωρούνται βασικοί δείκτες της νΗΕΩ: το πάχος της κεντρικής περιοχής του αμφιβληστροειδούς, το υγρό του αμφιβληστροειδούς (υγρό εντός ή και κάτωθι του αμφιβληστροειδούς) και η ενεργότητα της νόσου Τα αποτελέσματα αυτά επιτεύχθηκαν με την πλειονότητα των ασθενών του brolucizumab—57% στην HAWK και 52% στην HARRIER—να παραμένουν σε διάστημα χορήγησης κάθε 12 εβδομάδες μετά τη φάση εφόδου έως και την εβδομάδα 48.