Σπάνια γενετική νόσος προκαλεί νεφρολιθίαση, νεφρική ανεπάρκεια σε παιδιά. Τι είναι η Πρωτοπαθής Υπεροξαλουρία;

Επιμέλεια: Κλεοπάτρα Ζουμπουρλή, Μορ. Βιολόγος, medlabnews.gr - Iatrikanea

Οι σπάνιες παθήσεις επηρεάζουν περισσότερους από 300 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως, με το 50% αυτών να είναι παιδιά. Ανάμεσα στα 6.000 – 8.000 νοσήματα τα οποία χαρακτηρίζονται ως σπάνια, πολλά είναι χρόνια και εκφυλιστικά και προκαλούν σοβαρές αναπηρίες, ενώ το 30% των παιδιών που πάσχουν από κάποιο σπάνιο νόσημα δεν προλαβαίνουν να γιορτάσουν τα πέμπτα τους γενέθλια. 

Μία από τις σπάνιες νόσους που εμφανίζονται κυρίως κατά την παιδική ηλικία, έχουν σοβαρές επιπλοκές και συχνά αργούν να διαγνωστούν, είναι η Πρωτοπαθής Υπεροξαλουρία (ΡΗ). Η ΡΗ είναι μία σπάνια γενετική μεταβολική διαταραχή που προκαλείται από την αυξημένη ενδογενή παραγωγή οξαλικού οξέος στο ήπαρ και τη συσσώρευσή του στους νεφρούς αλλά και σε άλλα όργανα. Υπάρχουν τρεις τύποι της ΡΗ που προκαλούνται από ελαττωματικά ένζυμα του ήπατος και που προκύπτουν από μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια. Η Πρωτοπαθής Υπεροξαλουρία τύπου 1 (PH1) αντιπροσωπεύει περίπου το 80% των περιπτώσεων PH και έχει τη χειρότερη πρόγνωση.

Πρόκειται για μία σπάνια νόσο, με προοδευτική επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή, αν δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα και αποτελεσματικά. Είναι συνήθως παιδιατρική νόσος, με τα συμπτώματα να εμφανίζονται για πρώτη φορά πριν από την ηλικία των 6 ετών σε περισσότερους από τους μισούς ασθενείς. Δυστυχώς συχνά δε γίνεται έγκαιρη διάγνωση, συνήθως λόγω της ετερογένειας της κλινικής εικόνας. Άλλες ασθένειες, η κλινική εικόνα των οποίων ομοιάζει με την PH1 και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στη διαφορική διάγνωση, είναι η υπερασβεστιουρία, η υποκιτρατουρία και η κυστινουρία.

Η PH1 είναι μία κληρονομική πάθηση με αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, που σημαίνει ότι και τα δύο αντίγραφα του γονιδίου σε κάθε κύτταρο έχουν μεταλλάξεις. Οι γονείς ενός ατόμου με αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσο φέρουν ο καθένας ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου, αλλά συνήθως δεν εμφανίζουν σημεία και συμπτώματα της πάθησης.

Επιδημιολογία

Η επίπτωση της PH1 εκτιμάται ότι είναι περίπου 1 στις 120.000 γεννήσεις και ο επιπολασμός της είναι 1 έως 3 ασθενείς ανά εκατομμύριο πληθυσμού στη Βόρεια Αμερική και την Ευρώπη. Υψηλότερα ποσοστά αναφέρονται σε απομονωμένους πληθυσμούς, ειδικά στη Μέση Ανατολή και τη Βόρεια Αφρική και σε χώρες που είναι συχνοί οι γάμοι μεταξύ συγγενών. Ωστόσο, επειδή υπάρχει υποδιάγνωση της νόσου, με πολλούς ασθενείς να διαγιγνώσκονται αργά στην ενήλικη ζωή, εκτιμάται ότι η πραγματική συχνότητα της νόσου είναι πολύ μεγαλύτερη από την προαναφερόμενη και μπορεί να φτάνει το 1: 58.000 ασθενείς.

Αίτια

Η PH1 είναι αποτέλεσμα της μετάλλαξης του γονιδίου της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης - γλυοξυλικού οξέως (AGT) που οδηγεί σε ελαττωμένη δραστηριότητα του ενζύμου. Η μεγάλη ποικιλία του τύπου της υποκείμενης μετάλλαξης έχει ως αποτέλεσμα την ετερογένεια στην κλινική πορεία της νόσου. Η μείωση ή η απουσία δραστικότητας της AGT οδηγεί σε αδυναμία μετατροπής του γλυοξυλικού σε γλυκίνη, με αποτέλεσμα την συσσώρευση γλυοξυλικού και την αυξημένη παραγωγή οξαλικού οξέως στο ήπαρ. Στους ασθενείς με PH1 διαπιστώνεται αύξηση των επιπέδων του οξαλικού οξέως πλάσματος και ούρων, όταν διατηρούν ικανοποιητική νεφρική λειτουργία (GFR>60 ml/min/1,73m2). Με την προοδευτική επιδείνωση της νεφρικής τους λειτουργίας, η διάγνωση γίνεται μόνο από την αύξηση των επιπέδων του οξαλικού πλάσματος.

Συμπτώματα

Τα σημεία και τα συμπτώματα της νόσου ποικίλουν σε βαρύτητα και μπορούν να εκδηλωθούν οποιαδήποτε στιγμή, από τη βρεφική ηλικία μέχρι και την πρώιμη ενήλικη ζωή. Η υπερπαραγωγή οξαλικού του ήπατος έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό κρυστάλλων οξαλικού ασβεστίου και τη νεφρολιθίαση (πέτρες στους νεφρούς) ή/και τη νεφρασβέστωση (συσσώρευση οξαλικού οξέως στους νεφρούς). Επιπλέον, μπορεί να εμφανιστεί αιματουρία και λοιμώξεις του ουροποιητικού. Τα ευρήματα πρέπει να αξιολογούνται έγκαιρα και να γίνεται η ορθή διερεύνηση για πιθανή PH1, ώστε να προληφθούν οι απώτερες, μη αναστρέψιμες επιπλοκές. Σε επόμενη φάση προκαλείται χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και προσβολή άλλων οργάνων, που ονομάζεται οξάλωση. Έτσι, εμφανίζονται καρδιακές, οφθαλμικές, δερματικές και άλλες συστηματικές εκδηλώσεις της νόσου. Εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, η PH1 μπορεί να οδηγήσει σε εμφάνιση νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, με κίνδυνο για τη ζωή του ασθενούς.

Διάγνωση

Η διάγνωση τίθεται με την ποσοτική εκτίμηση των μεταβολιτών των οξαλικών στα ούρα. Συνιστώνται τουλάχιστον 2 διαδοχικές αξιολογήσεις των  οξαλικών, του γλυκολικού, κρεατινίνης (PH1),των κιτρικών (μειωμένο σε PH1), L-γλυκερικού (PH2) και HOGA (PH3). Στοχευμένη γενετική ανάλυση των υπεύθυνων γονιδίων επιβεβαιώνει την διάγνωση. Εάν η ανάλυση είναι αρνητική στο γονίδιο AGTX, που είναι η συχνότερη μορφή PH, ή σε περίπτωση υψηλού L-γλυκερικού,  πραγματοποιείται ανάλυση και  στα γονίδια GRHPR ή HOGA1. Σε συστηματική οξάλωση, όταν τα οξαλικά πλάσματος είναι υψηλά και η νεφρική λειτουργία επηρεασμένη με eGFR μικρότερη από 40 ml/min /1,73m2, συνιστάται βυθοσκόπηση, εκτίμηση καρδιάς, οστών και θυρεοειδούς. Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει υπερασβεστιουρία, υποκιτρατουρία, κυστινουρία.

Πρόγνωση

Η σοβαρή βρεφική οξάλωση έχει κακή πρόγνωση. Η πρόγνωση για τους ασθενείς με ΡΗ1 που δεν ανταποκρίνονται στην πυριδοξίνη επίσης δεν είναι καλή  (> 80% καταλήγουν σε νεφρική ανεπάρκεια με την πάροδο του χρόνου). Είναι καλύτερη για ασθενείς που ανταποκρίνονται στην θεραπεία με πυριδοξίνη, εάν η νόσος διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα. Νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου έχει βρεθεί στο 20% των ασθενών με PH2, και μέχρι στιγμής δεν έχει αναφερθεί σε PH3.

Θεραπεία

Με την έγκαιρη διάγνωση συνιστάται η χορήγηση αυξημένου όγκου υγρών  (υπερενυδάτωση) και αναστολέων της κρυστάλλωσης, όπως είναι το κιτρικό κάλιο. Δυστυχώς συχνά διαπιστώνονται προβλήματα συμμόρφωσης στη θεραπεία αυτή. Η χορήγηση μεγάλης ποσότητας υγρών συχνά απαιτεί γαστροστομία ή τοποθέτηση ρινογαστρικού καθετήρα που έχει δυσμενή επίδραση στην ποιότητα της ζωής των ασθενών.

Σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να είναι αποτελεσματική η χορήγηση μεγάλης δόσης πυριδοξίνης (βιταμίνης Β6), αν και δεν υπάρχουν επαρκείς μελέτες για τη μακρόχρονη αποτελεσματικότητα της θεραπείας αυτής.

Η θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης με αιμοκάθαρση ή χρόνια περιτοναϊκή κάθαρση είναι απαραίτητη για να επιζήσουν οι ασθενείς μέχρι να υποβληθούν σε μεταμόσχευση νεφρού ή συνδυασμένη μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος. Για την πρόληψη της εμφάνισης τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας έχει προταθεί η προληπτική μεταμόσχευση ήπατος. Όμως η προληπτική ηπατική μεταμόσχευση εκθέτει τους ασθενείς σε σχετικό χειρουργικό κίνδυνο και σε πιθανές επιπλοκές της ανοσοκαταστολής.

To Νοέμβριο του 2020 εγκρίθηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) η θεραπεία με τον παράγοντα ενδοκυττάριας γονιδιακής σίγασης Lumasiran. Πρόσφατα στη χώρα μας, παιδιά με ΡΗ1 στο Νοσοκομείο Παίδων «Μητέρα» υποβάλλονται σε αυτή τη θεραπεία.

Το Lumasiran είναι ένα δίκλωνο παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA) που προκαλεί ελάττωση της σύνθεσης της πρωτεΐνης GO στο ήπαρ που έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση του γλυοξυλικού οξέως και την ελάττωση της παραγωγής οξαλικού οξέως. Στις κλινικές μελέτες διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση Lumasiran είναι ασφαλής και αποτελεσματική. Η θεραπεία αυτή θα συμβάλλει στην πρόληψη των επιπλοκών της PH1 και στη βελτίωση της πρόγνωσης. Όμως απαραίτητη προϋπόθεση παραμένει η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση της νόσου.

Συνοψίζοντας, η έγκαιρη διάγνωση είναι εξαιρετικά σημαντική ώστε να είναι δυνατή η άμεση έναρξη της θεραπείας. Με αυτό τον τρόπο διευκολύνεται η διατήρηση της λειτουργίας των νεφρών και της βέλτιστης κατάστασης του ασθενούς. Αν αφεθεί χωρίς θεραπεία, η νόσος μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές, μη αναστρέψιμες επιπλοκές. Η στενή συνεργασία του ασθενούς με την επιβλέπουσα ιατρική ομάδα και η αυστηρή τήρηση του πλάνου θεραπείας μπορεί να οδηγήσει στην πρόληψη των επιπλοκών και στη βέλτιστη δυνατή πρόγνωση.

Με πληροφορίες από:

- https://rarealliance.gr/  

- Άρθρο του Κωνσταντίνου Ι. Στεφανίδη, Διευθυντή Παιδονεφρολογικού Τμήματος, Παίδων «Μητέρα»

 

Διαβάστε επίσης

Υπάρχουν πάνω από 8000 σπάνιες παθήσεις. Ένας στους δέκα πάσχει από μία σπάνια ασθένεια (video)